临床试验简史 pdf epub azw3 2024 下载

本书将临床试验的历史分为三个阶段。

第一个阶段是临床试验方法学的发展历史，即智慧之路的部分。临床

试验方法学发展的历史，也就是随机对照双盲临床试验的发展历史。

第二个阶段是临床试验伦理与法规的发展历史，即苍穹之下的部分。

梳理出美国现代药品注册管理的三大标志性法规的诞生历程和基本内容，

以及从《纽伦堡公约》《赫尔辛基宣言》《贝尔蒙公告》《CIOMS》等临床试验伦理原则的标志性法规文件,直到“临床试验的圣经”——GCP的最终产生。

第三个阶段是临床试验产业化和工业革命的发展历史，即工业之路的部分。首次提出并阐述了临床试验行业三次工业革命的历史背景与内涵，并展望了临床试验行业的发展未来。

希望本书能打开一扇窗，带您领略临床试验的风光。

第一篇 智慧之路

一、神农尝百草 / 003

二、从希波克拉底到阿维森纳 / 008

三、詹姆斯·林德和伟大的坏血病试验 / 013

四、神奇的安慰剂效应 / 018

五、安慰剂的历史浮沉 / 023

六、蒙上你的眼睛 / 027

七、从“双盲”到“三盲” / 032

八、随机化的起源 / 036

九、肺结核和伟大的链霉素试验 / 040

十、重复见真知 / 044

十一、回到真实世界 / 049

第二篇 苍穹之下

十二、《丛林》与《纯净食品和药品法案》/ 057

十三、“磺胺”与《食品、药品和化妆品法》/ 062

十四、“反应停”与《科夫沃-哈里斯修正案》/ 066

十五、医生审判与《纽伦堡法典》/ 071

十六、《赫尔辛基宣言》在1964 / 077

十七、《赫尔辛基宣言》在1975 / 083

十八、塔斯基吉梅毒试验 / 089

十九、贝尔蒙报告 / 091

二十、药物临床试验质量管理规范（GCP）的诞生 / 100

第三篇 工业革命

二十一、临床试验工业革命1.0 / 107

二十二、GCP的国际化及ICH-GCP / 112

二十三、ICH-GCP的核心原则 / 117

二十四、临床试验的全球化 / 124

二十五、CIOMS登场 / 129

二十六、坚持还是妥协，《赫尔辛基宣言》走进21世纪 / 135

二十七、临床试验工业革命2.0 / 140

二十八、新时代，新设计 / 146

二十九、在阳光下博弈 / 151

三十、开始的结束：临床试验工业革命3.0 / 157

附录：《赫尔辛基宣言》2013年版 / 162

专有名词汉英对照 / 171

临床试验历史大事记 / 182

参考文献 / 182

后记 / 184

郑航，天津大学卫生事业与药事管理专业博士，重庆医科大学药学院副教授。长期致力于临床试验政策、法规、伦理与管理的研究，曾在国内外医药企业从事药品注册与临床试验管理工作多年。（邮箱：scnczh1979@sina.com）

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一个人最大的无知在于不承认自己的无知，中世纪的西方就是如此。它是多个世纪以来对任何形式的科学试验起强烈阻碍作用的关键因素。希波克拉底或盖伦各自提出了一套古典西方医学理论，分别是体液学说和气质学说。它们作为所谓的“真理”，为大学教授们所阐述，并从一本教科书抄录到另一本，在这些“真理”指导下产生的各种疗法，也被世代沿袭。

走出无知的第一步是认识并承认自己的无知。为了认识到进行对照试验的必要性，就必须对旧的理论和实践提出怀疑，并且承认无知。医师必须承认自己不知道是新疗法好，还是旧疗法好，并且愿意接受任何的试验结论。然而，专家和医生们往往为了维护自己的权威，不断地在捍卫这些“真理”的地位，并且不愿怀疑自己，不愿承认无知。

另外，这也涉及伦理和技术的问题。医生认为必须用最好的方法治疗患者，这是理所当然的。如果对部分患者停用可能有益的旧疗法，而针对新的疗法展开试验，医患双方都会认为这是不道德的，并且存在很大的安全风险。而这里面的伦理和安全风险问题，远远不是那时候的伦理学发展以及技术发展水平可以解决的。

于是，万古如长夜，在等待一盏明灯。

单盲的设置源于对安慰剂效应的认知和控制，而双盲的设置是基于对研究者或者医生的态度和选择偏倚的控制，这里也有一个理论的根源，就是“霍桑效应”。

1924年11月，以哈佛大学心理学家乔治 · 埃尔顿 · 霍桑（George Elton Mayo）为首的研究小组对霍桑电气公司进行了现场研究，试图通过改善工作条件与环境等外在因素找到提高劳动生产率的途径。但是很遗憾，不管外在因素怎么改变，试验组的生产效率一直未见上升。后来他们历时9年，通过试验和研究发现，人的工作业绩不仅受到外在因素的刺激，更受自身主观上激励因素的影响。

就霍桑试验本身来看，当6个女工被抽出来成为一组的时候，她们就意识到了自己是特殊的群体，是这些专家一直关心的对象，这种受注意的感觉使得她们加倍努力地工作，以证明自己是优秀并且值得关注的，从而引起工作投入度和工作绩效的上升。

这种由于研究者的原因引起受试者心理改变，进而导致行为结果改变的现象，后来被社会心理学家称为“霍桑效应”。也就是说，那些意识到自己正被别人观察的个人，具有改变自己行为的倾向。

“霍桑效应”诞生于社会心理学领域，后来被引入流行病学。在流行病学研究中，“霍桑效应”是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其自身行为的一种趋向，与他们接受干预措施的特异性无关。具体到一个临床试验中，“霍桑效应”表现为研究者对自己感兴趣的试验组的研究对象较对照组更为关心，而受到关照的研究对象由此而产生某种心理变化，进而改变了他们的行为，这往往会夸大治疗效果。

因此，在临床试验中，如果我们没有在研究设计的时候就采取一些措施避免“霍桑效应”的影响。那么研究结果中试验组和对照组的差别很可能就是研究的干预措施效应和“霍桑效应”的总和，从而夸大了干预措施的治疗效应。

双盲试验的方法正是通过让受试者和观测者都被“蒙”上了眼睛，从而有效地避免“安慰剂效应”和“霍桑效应”对试验结果评估的影响，在对照比较的基础上排除主观因素的干扰，向求得客观世界的真理进一步靠近。

人类穷其一生追求真理的过程，有时仅是为了克服自身的破坏作用，从而让真理自然地显现。

我们的先民以无数人参与试错甚至以付出生命为代价，发现了食物的药用功效和毒性，逐渐积累起了对药物的原始认知，进而把药物从食物中分离出来，形成了一个独立而具体的概念。

有了「药物」这样一个明确的概念，渐渐地，就开始出现了「神农氏」这样的人。他们承担起主动寻找和确证药物的责任，以不怕牺牲的大无畏精神，以身试药，将一些具有某种功效而无毒的植物甚至动物固定下来，并且按照用途予以分门别类，用于治病救人，形成了最早的传统药学和传统医学。

这个主动寻药、证药的过程，也就类似于现在药物研发的过程了。而「神农氏」们的药物研发手段就是「尝百草」，亲身去体验百草的价值和毒性。这些「神农氏」们既是新药研发的研究者，又是志愿者；既是临床用药的药师，又是医生，他们集四大角色于一身。

「神农尝百草」实现了把观察的主体从被动转向主动，把观察的方向从往回看转到向前看，走出了药物临床试验的第一步。符合药物临床试验的基本定义，即在人体（患者或健康志愿者）中进行以确定药物疗效与安全性为目的的研究。因此，「神农尝百草」就成了原始的药物临床试验的象征。

书籍介绍

本书将临床试验的历史分为三个阶段。

第一个阶段是临床试验方法学的发展历史，即智慧之路的部分。临床

试验方法学发展的历史，也就是随机对照双盲临床试验的发展历史。

第二个阶段是临床试验伦理与法规的发展历史，即苍穹之下的部分。

梳理出美国现代药品注册管理的三大标志性法规的诞生历程和基本内容，

以及从《纽伦堡公约》《赫尔辛基宣言》《贝尔蒙公告》《CIOMS》等临床试验伦理原则的标志性法规文件,直到“临床试验的圣经”——GCP的最终产生。

第三个阶段是临床试验产业化和工业革命的发展历史，即工业之路的部分。首次提出并阐述了临床试验行业三次工业革命的历史背景与内涵，并展望了临床试验行业的发展未来。

希望本书能打开一扇窗，带您领略临床试验的风光。

• 作者： 吴小夕 发布时间：2022-03-07 13:35:27

  纸质和印刷色彩还不错，排版像古籍读物。除了介绍兽，还有对应起大自然中的动物。

• 作者： kobe 发布时间：2022-03-11 15:41:23

  《我这一辈子》更好

• 作者： 云朵 发布时间：2021-05-28 00:44:14

  在书中看见很多熟悉的老师的名字，莫名的亲切感。总体而言，阅读体验流畅，有强化和反思功效。

• 作者： CYC_射 发布时间：2021-03-08 09:26:08

  首发入，有不少零碎的节选，本就晦涩抽象的作品可能看起来就更加难懂了，但是我还是愿意反复来翻看，我更倾向于墨比斯的画风、幽默与想象力，不少故事看完也能会心一笑，书籍的内容注解，以及后面的生平介绍都很全面，我觉得喜欢墨比斯一定要购入，希望后浪以后可以引进《THE INCAL》和《ARZACH》，让大家看到更完整的作品。

• 作者： 杨柳春风 发布时间：2021-04-24 13:44:58

  买过刘诚龙的四本书。杂文名家，史料掌握丰富，冷嘲热讽技巧娴熟，虽然此书不如前作《暗权力》，但也算佳作了

• 作者： 愿与君齐 发布时间：2024-03-03 11:18:47

  七千年前的呼吸

• 【《临床试验简史》书摘 & 中译英】开始的结束：临床试验工业革命（The End of Beginning: an Industrial Revolution of Clinical Trials 3.0）

  作者：南国椰风 发布时间：2022-05-22 18:15:48

  非常喜欢这本小书对医药临床试验娓娓道来的介绍，手痒翻译了下最后三页的部分，供大家一笑。翻译顺序是中文原文在上，本人的英文译文在下，阅读时敬请留意。

  工业化临床试验的操作模式是以研究机构为中心，研究机构扮演了试验的实施地和中转站角色。医生在研究机构招募和管理受试者，患者在研究机构接受治疗和随访。以这种模式开展多中心临床试验，涉及各研究机构的协调与管理，成本很高、效率很低。临床试验工业革命1.0和2.0，都是在不改变这种模式的基础上，利用社会分工精细化裂变出来的专业化组织和职业以及现代信息技术手段提供的产品，提高临床试验的效率和质量，降低临床试验的人力成本和物质成本。在这种固定模式里，作为受试者的患者，实质上是处于被动参与者的边缘地位。

  The operating mode of industrialized clinical trials is centered on research institutions, where trials are conducted and transferred. In the institutions, doctors recruit and manage subjects, while patients receive medical treatments and follow-ups. Carrying out multi-center clinical trials in this mode involves coordination and management of various research institutions, with high costs and low efficiency. Both 1.0 and 2.0 version industrial revolution of clinical trials were still based on this mode. They were aided by professional organizations from refined division of social labor and products offered by modern information technology. As a result, the revolutions just improved efficiency and qualities of clinical trials, lowered related human resource and material costs. However, patients as subjects are de facto passive participants, a marginalized position in this fixed mode.

  随着人们对健康要求的提高，以及大量医学新技术的涌现，临床试验逐渐成为满足人们健康需求的机会，而不是威胁。因此，人们对临床试验的关注焦点，从过去的保护受试者权益不受到侵害发展到现在的保障自己参加临床试验的权利不被剥夺。人类不再接受扮演一个被动参加临床试验的受试者角色，更倾向成为一个临床试验的发起者、设计者、组织者和管理者。因此，以患者为中心的临床试验模式开始兴起。

  With the increase of people's healthcare demands and booming of new medical technologies, clinical trials have gradually become opportunities meeting people's demands rather than threats. Therefore, people's focus on clinical trials has shifted from protecting subjects' rights and interests from infringement to reassuring unalienable chances to participate in such trials. Humans no longer accept playing the role of complete passive participants. Instead, they prefer to be the ones who initiate, design, organize and manage clinical trials. In this way, a patient-centered clinical trial mode began to emerge.

  以患者为中心，首先需要持续努力地让患者参加临床试验更加便捷。随着移动互联网技术发展，一种临床试验新模式开始出现，即跨越研究机构，由制药企业直接面向受试者的试验模式。这种新模式是基于手机APP或者可穿戴设备，以受试者为单位，直接收集数据，从而打破以研究机构为中心的固有模式。这一模式给患者带来很大的便利，有助于提高患者的依从性。这种基于移动端直接收集数据的临床试验，也可以是基于大数据的真实世界研究的一种。

  First of all, "patient-centered" means continuous efforts facilitating patients to participate in clinical trials. With the development of mobile Internet technologies, a new trial mode has been formed. In this mode, pharmaceutical companies design and carry out trials with subjects directly without research institutions. Taking each subject as a unit, this new mode collects data directly from patients based on smartphone apps or wearables, being a breakthrough from inherent mode centered on research institutions. It brings great convenience to patients, improving their compliance. And this type of clinical trials, based on direct data collected from mobile device, can be a living case of real-world study (RWS) on big data.

  比如，

  美国的Science37公司

  设计了

  一款称为NORA的APP平台

  。患者通过自己的智能手机或者平板电脑登录NORA后就可加入临床试验，并且和研究者医生进行交流。Science37会将研究药物运到患者家中，并帮助派遣护士或者医生到患者家中完成必要监测。同时，NORA将患者的数据安全地汇总到一个虚拟中心进行存储和分析处理。

  For example, Science37, a United States company, has designed a mobile App platform called NORA. Patients can join clinical trials simply by logging in NORA from their smartphones or tablets and communicate with investigating doctors. Science37 will deliver investigational drugs to the patients' homes, assigning doctors or nurses for necessary monitoring. At the same time, NORA collects and aggregates patient data into a virtual center for storage, analysis and processing uses.

  以患者为中心，不只是在临床试验数据收集的操作层面上的变革，还包括临床试验设计层面的理念转变。比如将患者更关注的效果指标如生命质量等纳入临床试验评价终点，而非仅仅关注注册所需的效能指标如生存期等。为此，需要在研究设计阶段，将患者纳入设计团队中来，听取并吸纳他们的关切。更进一步地说，现在更有特定患者自发地组成非政府组织，比如“罕见病患者组织”，主动寻找、发起和参与到适合特定患者人群的临床研究中去。

  Moreover, "patient-centered" not only covers operating level innovations of collecting clinical trial data, but also conceptual changes on the designing level of clinical trials. For instance, efficiency indicators concerning life quality shall be included into trial evaluation endpoints, rather than mere efficacy indicators like survival periods required for registration. For this reason, it is necessary to include patients into the design team, with their concerns listened and addressed. Further, there are specific patients establishing non-government organizations like "rare disease patient organization", who actively seek, initiate and join clinical trials suitable for specific patient populations.

  以患者为中心，更是在整个临床试验各环节，包括临床试验的发起、设计、知情同意、治疗、随访、评价等全流程实现向“以患者为中心”转变，最终达到“增强受试者对临床试验的主动参与和自我管理能力”的目的，重构整个临床试验的面貌，推动临床试验发展到“以患者为中心”的新时代。

  Finally, "patient-centered" means a full transformation across every step of a clinical trial, including initiation, designs, informed consents, treatments, follow-ups and evaluation. It would achieve the objective of "enhancing subjects' active participation and self-management capabilities in clinical trials", reshaping clinical trials inside out, and push the overall development to a new era of "patient-centeredness".

  工业化临床试验的行业生态圈包括CRO、SMO、各种临床试验相关产品及服务供应商等组织。在这个生态圈里，阶层式的传统组织是基本单元，绝大多数从业人员都是在这样的组织内部从业，积累职业经验；同时也频繁地跨越组织去寻求职业发展。总之，从业人员的职业生涯基本上离不开组织。随着临床试验技术的移动化、大数据化和智能化，以及临床试验向以患者为中心的模式转变，临床试验行业的组织模式也将发生相应变化，呈现出“去中心化”的趋势。

  The ecosystem of industrialized clinical trials comprises clinical research organizations (CRO), site management organizations (SMO), and various trial-related products or services providers. In this ecosystem, traditional hierarchical organizations are the fundamental units, where most practitioners work inside and accumulate professional experience; they also frequently jump between the organizations to seek career developments. Anyway, their careers cannot be separated from organizations. However, with the mobilizations, big data, intelligence of clinical trial technologies, plus the ongoing "patient-centered" transformation, the organization model within clinical trial industry will evolve accordingly, showing a trend of "decentralization".

  因为临床试验操作的移动化和智能化，从业者可以不再依赖组织提供的条件，能够实现更多的远程办公，从而导致临床试验工作模式的改变。同时，在以患者为中心的临床试验理念下，也逐渐减少了对研究机构的依赖。在这样的背景下，临床试验行业的职业生态将发生变化。CRA职业的职能可能逐渐向临床试验流程的上游发展，与数据治理或者项目管理融合；而贴近受试者终端的CRC职业则可能在未来成为这个行业的主流从业人群，特别是面对未来的纵向和横向连接所有患者的真实世界大数据研究的洪流。

  Thanks to mobilized and intelligent clinical trial operations, practitioners may no longer rely on what organizations offered. They are capable of more remote working, which leads to changes of clinical trial working modes. Also clinical trials are less dependent on research institutions under the "patient-centered" concept. In this context, the professional outlook of clinical trials industry will change. Functions of clinical research associates (CRA) may develop upstream to the clinical trial process, integrating with data governance or project management. The profession of clinical research coordinators (CRC) close to the side of subjects may be the mainstream practitioner population. In particular, they would be facing the flood of real-world big data connecting all patients horizontally and vertically in the future.

  更根本的问题在于，移动互联网时代实际上让人类走上了一条“去中心化”的不归路，而这种“去中心化”的指向符合人类解放人性的终极心理需求。因此，在临床试验的工业化时代建立起来的组织结构和行业生态圈也面临解构。原有的阶层式组织形态将向平台型组织变化，从业人群从组织内部的雇佣劳动者变成平台上的创业者或者自由职业者，“打工”二字可能成为历史。当然了，这还有赖于行业的进一步规范化和专业化。

  The more essential problem is, the era of mobile internet has led humans to a road of no return called "decentralization", which meets people's ultimate psychological demand of liberating humanity. In this way, organizational structures and industry ecosystems of clinical trials established during industrial time would face decomposition. The original hierarchical organizations form will change into platform structures. And practitioners, previously employed labors within organizations, would become entrepreneurs or freelancers on the platforms. The word "employment" may be history. Indeed, these changes rely on the whole industry to be further regulated and professionalized.

  总之，以大数据和智能化技术为中心，临床试验模式向“以患者为中心”转变，临床试验行业的组织“去中心化”、平台化，是临床试验工业革命 3.0 的特征。

  In conclusion, the focus on big data and intelligence technologies, the transformation towards "patient-centeredness", the decentralization and platform-evolving of clinical trial organizations, these are the symbols of industrial revolution of clinical trials 3.0.

  这一切，才刚刚开始。

  Everything is just beginning.

  第二次世界大战的阿拉曼战役是北非战场的转折点，以英国为首的盟军大胜。1942年11月10日，在伦敦市政厅里，在阿拉曼战役庆祝午宴上，英国首相丘吉尔发表了名为“The End of the Beginning”的著名演讲："Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning."

  During World War II, El Alamein Campaign was the turning point in the battle field of North Africa, a triumph to allied forces led by Britain. On the celebration luncheon of Nov. 10th, 1942, the United Kingdom prime minister Winston Churchill delivered his famous speech titled "The End of the Beginning" in London City Hall. "Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning."

  “这不是结束，甚至不是结束阶段的开始，而仅仅是开姶阶段的结束”，以此作为本书的结束。

  "Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning." It is also the end of this book.

• 医学研究三大伦理原则：尊重、获益、公平

  作者：左其盛 发布时间：2020-12-23 22:01:51

  “

  《贝尔蒙报告》提出的人体研究伦理三原则是临床试验伦理学发展历史上跨时代的大事，堪比牛顿三大定律对物理学的意义。其中，“尊重”和“获益”两个原则其实是对《赫尔辛基宣言》的继承和发展。唯有“公平”原则是《贝尔蒙报告》独立而伟大的贡献，而这正是源自对塔斯基吉梅毒试验反思的结果。”

  01

  —

  不错的临床试验科普，从头开始讲临床试验这个制度的发展演化，谈到许多重要的历史实践：吃水果防治坏血病实验、反应停事件、美国磺胺事件、美国塔斯基吉梅毒试验等，也讲了历史上多个相关重要文件的核心思想。

  一个小缺陷是提到统计学的时候一带而过，我本来是希望作者也能讲讲跟临床试验相关的部分。

  书中重要信息：

  1：临床试验的四大原则：对照、双盲、随机、重复；

  2：《贝尔蒙报告》提出医学研究的三大伦理原则：尊重、获益、公平；

  总体评价4星，不错。

  以下是书中一些内容的摘抄：

  02

  —

  第一篇 智慧之路

  一、神农尝百草

  二、从希波克拉底到阿维森纳

  阿维森纳做了一个试验，仅凭这一试验的光芒，就足以让他流芳千古。阿维森纳把两只体质相同、喂养方式也相同的小羊放在两个完全不同的环境里圈养。一只小羊的生活环境平静而安逸，另一只小羊却邻狼笼而居。不久以后，与狼为邻的小羊逐渐消瘦而死去。这一试验有力地证明了不良环境对生命状态的影响。

  与阿维森纳几乎同时代的另一个空间，中国宋代苏颂所著的《本草图经》里记载了一个类似的“对照试验”故事。这个故事描述的是如何分辨上党人参效应的一个试验。试验选择了两个人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，分别步行三五里路。

  三、詹姆斯·林德和伟大的坏血病试验

  1747年5月20日，林德再次随船出海。这一次，他有机会实施了其亲自设计的试验，这一试验也使他的名字永垂史册。试验是在出海两个月之后开始的，彼时坏血病患者开始在船上大量出现。

  詹姆斯·林德的坏血病试验之所以伟大，不只在于确证了坏血病的有效治疗方法，更在于其在临床试验方法学发展史上的跨时代地位。它是历史上第一次尝试用系统的对照试验方法检验药物的疗效。

  四、神奇的安慰剂效应

  海加斯发现的这种神奇的效应，被后人称为“安慰剂效应”（placebo effect）。简而言之，安慰剂效应就是指患者虽然接受无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，从而使得疾病症状得到缓解的现象。

  五、安慰剂的历史浮沉

  六、蒙上你的眼睛

  早在1880年，密尔沃基医学院的研究者就进行了一个“双盲+安慰剂”对照的临床试验以验证顺势疗法的疗效。试验中，受试者和研究者都不知道所接受的治疗是真正的顺势疗法，还是仅仅服用了一颗糖丸。

  七、从“双盲”到“三盲”

  A与B两种药的外观或气味差异很大又无法改变，怎么办呢？人类很聪明，想出了一个办法，就是“双盲双模拟”。首先分别制备外观与气味都与A药或B药相同的A药安慰剂和B药安慰剂。在分组用药时，服A药组加服B药安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一种药物和另一种药物的安慰剂两种药。

  有必要进一步对临床试验的数据收集者和统计分析师设盲，从而避免在数据收集和数据分析过程中的主观人为因素导致的倾向性偏倚。这样就产生了“三盲试验”的概念，即让研究对象、研究人员和数据收集者及分析者都不知道研究对象分组及用药情况的盲法设置方法。

  八、随机化的起源

  随机临床试验的思想早在17世纪中叶就已经萌芽。当时，荷兰一位名叫范·荷尔蒙特（Van Helmont）的医生设计了一个临床试验，目的是比较当时盛行的放血疗法与他发明的新疗法的疗效。

  1925年，费希尔在其论著《研究工作的统计方法》里首次提出了试验设计的随机化原则，对后世影响深远。1935年，费希尔在他的《试验设计法》（The Design of Experiments）中对随机化做了系统阐述，并指出随机化是应用统计分析的前提条件。

  九、肺结核和伟大的链霉素试验

  1948年，英国医学研究委员会牵头开展了一项覆盖整个英国的多中心、随机对照临床试验，旨在验证链霉素治疗肺结核的疗效。这项试验给了希尔实现理想的绝好机会，他也不负众望，做出了继詹姆斯·林德的败血病试验以后，临床试验方法学发展史上第二个标志性的试验。

  十、重复见真知

  由此可见，样本量太小就无法揭示迷雾中的真相，样本量越大，试验结果越接近真实值。但是，同时又产生了一个问题，在临床试验中，是不是样本量越大越好呢？

  十一、回到真实世界

  到此为止，临床试验设计的四大原则——对照、双盲、随机以及重复，我们都已经沿着历史的脉络一一展开，关于临床试验方法学的讨论也到了尾声。这四大基本原则，构成了随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）的基本要义，是目前药物临床试验设计的“金标准”。

  进一步的，在PCT的基础上产生了真实世界研究（real wordstudy, RWS）。简单地说，RWS起源于PCT，是在较大样本量的条件下，根据患者的实际病情和意愿非随机地选择治疗措施，以具有广泛意义的长期指标而非特定症状进行的效果治疗。

  2016年底，美国国会公布了《21世纪治愈法案》，批准了关于利用“真实世界证据”（real world evidence, RWE）取代传统临床试验结果作为扩大适应证的审批依据。

  第二篇苍穹之下

  十二、《丛林》与《纯净食品和药品法案》

  由于“专利药”行业的势力强大，在很大程度上左右了美国联邦政府的决策，成功地阻止了联邦议案的通过。从1879年到1905年，至少有190个和食品、药品立法相关的议案提交给美国国会，但均未获准通过。

  1906年的PFDA并不对药品本身进行限制，只是要求药品标签提供更多的信息。因此，消费者的安全保障是基于产品标签的真实性，并由消费者自由决定，而不是依赖于药品的上市前审批。当然，PFDA也不涉及对药品上市前临床试验的任何规定。

  十三、“磺胺”与《食品、药品和化妆品法》

  这部法案最大的本质缺陷，就是不在有毒、有害的药品上市销售前加以禁止，而是在上市并产生危害以后才采取惩罚和补救措施，即危害在先、监管在后。事实证明，这样做收效甚微，阻力甚大，而且危害巨大。

  【磺胺】事件发生数月之后，美国国会终于在1938年6月通过了《食品、药品和化妆品法》（Food, Drug and Cosmetic Act，FDCA），FDCA由富兰克林·罗斯福总统签字生效。这部法案为美国的药品生产和销售奠定了基本框架。

  十四、“反应停”与《科夫沃-哈里斯修正案》

  虽然“反应停惨剧”仅涉及药品安全性，而与药效无关，但事件的发生促使美国国会关于药品上市监管以及上市前研究进一步严格化的讨论迅速激烈起来，并在1962年迅速通过了《科沃夫-哈里斯修正案》（Kefauver-Harris Amendments）。

  十五、医生审判与《纽伦堡法典》

  1947年8月19日，让我们记住这个日子。这一天是纽伦堡“医生审判”的宣判之日。法官在宣读对纳粹医生的最终判决之前，宣读了10条人体试验的伦理原则。这10条原则被后人称为《纽伦堡法典》（the Nuremberg Code）。

  至关重要的，也是《纽伦堡法典》最重要的贡献，就是提出了人体研究的另一条核心伦理原则——“尊重”原则，也就是“自愿同意”原则。

  十六、《赫尔辛基宣言》在1964

  《赫尔辛基宣言》（1964）明确提出：“临床研究必须建立在试验室和动物试验基础上，遵守科学原则”；“临床研究只能由合格的科学人员进行”。

  十七、《赫尔辛基宣言》在1975

  《赫尔辛基宣言》（1975）的伟大在于，构建了临床试验受试者保护的“四保险”机制：第一，研究者伦理至上；第二，受试者知情同意；第三，独立审查委员会审查；第四，结果发表伦理要求。

  十八、塔斯基吉梅毒试验

  1932年，美国公共卫生部（U.S. Public Health Service，USPHS）在塔斯基吉启动了一项人体试验，旨在观察男性黑人梅毒患者在未经治疗情况下的疾病自然进程。

  十九、贝尔蒙报告

  《贝尔蒙报告》提出的人体研究伦理三原则是临床试验伦理学发展历史上跨时代的大事，堪比牛顿三大定律对物理学的意义。其中，“尊重”和“获益”两个原则其实是对《赫尔辛基宣言》的继承和发展。唯有“公平”原则是《贝尔蒙报告》独立而伟大的贡献，而这正是源自对塔斯基吉梅毒试验反思的结果。

  根据“公正”原则，人体试验的研究者不能将某些能带来更大的潜在好处的试验只施与某些特定人群，而将某些可能带来更大风险的试验只施与另一些特定人群。这正是塔斯基吉梅毒试验等若干臭名昭著的临床试验发生的根本原因。

  二十、药物临床试验质量管理规范（GCP）的诞生

  特别是吸取史密斯医生造假案的教训，FDA在21 CFR312的相关条款里明确规定了临床研究者承担保存并保留精准试验记录的责任。有了这样的职责界定，在关于临床试验造假行为的认定和起诉中，FDA就有了法律的武器。

  第三篇 工业革命

  二十一、临床试验工业革命1.0

  二十二、GCP的国际化及ICH-GCP

  二十三、ICH-GCP的核心原则

  二十四、临床试验的全球化

  药品要在全世界销售，首先要面临一个科学问题：药品的安全性和有效性能否适用于全世界患者？事实上，这也确实是一个问题。

  二十五、CIOMS登场

  二十六、坚持还是妥协：《赫尔辛基宣言》走进21世纪

  《赫尔辛基宣言》2000年版坚持了伦理至上的原则，对南部非洲试验引起的安慰剂使用原则争议做出了条件反射式的反应，在其29条里明确规定“只要存在最佳干预措施，临床试验中就不能够使用安慰剂”。

  二十七、临床试验工业革命2.0

  二十八、新时代，新设计

  简单地说，适应性设计就是在研究进程中，根据前期结果调整后续方案。目前实际应用最广泛的就是调整样本量。也可以调整研究对象选择标准、各治疗组的受试者分配比例、剂量，增加新的治疗组、统计方法，甚至改变研究终点或者改变统计假设等。

  二十九、在阳光下博弈

  三十、开始的结束：临床试验工业革命3.0

  随着大数据技术的成熟，真实世界研究（real world study,RWS）成为当下炙手可热的焦点，包括针对回顾性医疗大数据及医保大数据的研究以及前瞻性的注册登记研究等真实世界研究模式，已经和RCT形成了互相补充、互相竞争的局面。

  全文完

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